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Duca di Tuscia, succedette al re Astolfo nel regno longobardo con l'appoggio di papa Stefano II. Cercò anche di avvicinarsi alle famiglie dei franchi facendo sposare le sue figlie Ermengarda e Gerberga agli eredi di Pipino, Carlo Magno e Carlomanno. Questa sua politica di intreccio tra interessi politici e privati non diede i risultati sperati: morto Carlomanno, la vedova Gerberga tornò a Pavia presso Desiderio, mentre Ermengarda fu ripudiata da Carlo Magno. Anche per Desiderio, così come era successo per Astolfo, la minaccia longobarda costrinse il papa Adriano I a chiamare in aiuto Carlo Magno, allorché Desiderio riprese a marciare verso Roma (772). La sorte di Desiderio era segnata: dopo la sconfitta di Susa (773) e aver resistito all'assedio di Pavia, fu fatto prigioniero e mandato in esilio in Francia. Con la sua morte terminò il regno dei longobardi, iniziato circa duecento anni prima. 

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